Un nouveau mode d’exploration du comportement des cellules

Date:
Mis à jour le 21/10/2020
La revue Nature Communications, très en pointe en biologie, vient de publier un article sur l'une des dernières découvertes effectuées par l'équipe-projet Mexico. Elle porte sur une nouvelle façon d'utiliser les réseaux booléens permettant de produire des preuves formelles, afin de prédire le comportement des cellules. Cette approche s’applique notamment à l'épigénétique, c’est-à-dire à l'analyse des mécanismes régulant l'expression des gènes, à partir du génome.
Cellules

 

L'automatique et l'informatique industrielle intéressent depuis longtemps les chercheurs de l'équipe-projet Mexico, spécialisée dans les méthodes de modélisation formelle des systèmes matériels ou logiciels complexes, utilisées par exemple pour diagnostiquer des pannes sur les réseaux télécoms. Les sciences de la vie, et plus précisément la biologie cellulaire, sont en revanche des domaines qui n'ont été explorés que plus récemment par les chercheurs de cette équipe commune au centre d’Inria Saclay – Île-de-France, au CNRS et à l’ENS Paris-Saclay. Les résultats sont déjà très prometteurs, comme en témoigne un article publié fin août dans la prestigieuse revue « en accès ouvert » Nature Communications.

Les programmes des cellules

« Nous présentons dans cet article un nouveau mode d’exploration et de prédiction du comportement des cellules », précise Stefan Haar, directeur de recherche Inria et responsable de l'équipe Mexico. Il souligne que les cellules des êtres vivants sont, comme les grands outils industriels, « des systèmes complexes que l'on peut observer à l'aide de méthodes informatiques pour vérifier les causes réelles de chaque évolution constatée. »

Dans le cadre de la biologie des systèmes, on appelle ce domaine d'application, qui ne cesse de gagner en importance en biologie et en médecine, l'épigénétique. Il s'appuie sur l'analyse de cellules dont l'utilité et le fonctionnement sont pour partie déterminés par le génotype d'un individu (ses gènes) et pour partie par des processus agissant sur ce même génotype. Les biologistes parlent typiquement de switches ou d'interrupteurs, qui viennent activer ou désactiver les capacités de chaque cellule, pourtant codées dans le génotype. « Ils ont aussi été les premiers à utiliser la métaphore de la reprogrammation pour parler des cellules qui sont ainsi appelées à changer de différentiation, autrement dit de spécialisation », relève Stefan Haar. Un exemple de reprogrammation basique ? Après une coupure de la peau, les cellules des tissus situés juste sous de l'épiderme changent immédiatement de spécialisation et se substituent aux premières afin de permettre au corps de cicatriser la plaie.

Les réseaux booléens aident à prédire un certain nombre de changements

Pour modéliser ces comportements et être à même de proposer de nouvelles thérapies de reprogrammation des cellules (contre certains types de cancer par exemple), les scientifiques utilisent des réseaux de type booléen*, utilisant des variables à deux états, le plus souvent « vrai » ou « faux ». Il s’agit donc d’une technique de modélisation dite logique qui les aide à comprendre le comportement « à gros grain » d'un système biologique. S'y ajoutent deux principales formes d'interprétation dynamique (on dit aussi sémantique) des réseaux booléens, qui ont l'inconvénient d'être coûteuses et gourmandes en ressources de calcul : la première repose sur une mise à jour synchrone de toutes les variables disponibles, la seconde sur une actualisation asynchrone (l'une après l'autre) de ces variables. Chacune de ces méthodes d'analyse booléenne a des limites qui les amènent à écarter à tort certains comportements considérés comme impossibles. « Elles peuvent aboutir par exemple à la conclusion qu'un gène n'est pas activable, alors qu'un modèle plus précis, tenant compte de différents seuils et/ou de temps d'interactions, permettrait de prédire une activation », estime Stefan Haar.

Une « permissivité maximale » pour aller plus loin

Les chercheurs de l'équipe Mexico et leur partenaire du CNRS**, ont montré qu'il serait souhaitable à l'avenir d'utiliser un nouveau type de sémantique de réseau booléen, dit MP (pour Most Permissive en anglais, soit « permissivité maximale » en français). « Il mêle synchronie et asynchronie et permet d'effectuer la mise à jour seulement partielle d'une variable (pour ne manquer aucune possibilité) avant d'entamer la mise à jour d'une ou de plusieurs autres variable(s) », indique le directeur de recherche. Autre avantage : les MPBN (Most Permissive Boolean Networks) peuvent analyser jusqu'à 100 000 composants, contre 100 seulement pour les réseaux habituels, sans pour autant alourdir les temps de calcul. « Ils nous aident à capturer, sans paramètres supplémentaires, tout comportement possible, avec un modèle quantitatif qui respecte la logique du réseau », poursuit Stefan Haar, très optimiste pour l'avenir.

« Nous pensons que l'arrivée des réseaux booléens MP, moins complexes que leurs aînés, ouvre la voie à de futures analyses au niveau de l’expression génétique, avec une prise en charge de plusieurs dizaines de milliers de paramètres. » Reste malgré tout à améliorer ces techniques, notamment en cherchant à proposer aux utilisateurs de réseaux booléens MP, comme actuellement l'Institut Curie ou l'université du Luxembourg, des modes de représentation plus légers des structures de données ainsi étudiées.

* Les réseaux booléens sont utilisés pour modéliser les systèmes répondant à des règles de type « tout ou rien », comme les systèmes régulés génétiquement.

** Loïc Paulevé, chargé de recherche CNRS au Laboratoire Bordelais de Recherche en Informatique (LaBRI).

Stefan Haar en quatre dates

Portrait du chercheur Stefan Haar
© Inria / Photo H. Raguet

1997 : obtention d'une thèse de doctorat à l'université de Hambourg.

2001 : recrutement comme chargé de recherche au centre Inria Rennes – Bretagne Atlantique.

2007 : enseignant-chercheur invité, durant une année sabbatique, à l'université d'Ottawa et au centre de recherche Alcatel-Lucent / Bell Labs d'Ottawa.

2008 : création de l'équipe-projet Mexico (Modelling and Exploitation of Interaction and Concurrency) au sein du Laboratoire Spécification et Vérification (LSV) de l’ENS Paris-Saclay.

Deux publications de Stefan Haar

« Cyclic Ordering through Partial Orders », Journal of Multiple-Valued Logic and Soft Computing, septembre 2016.

« Concurrency in Boolean networks », article coécrit avec Thomas Chatain, Juraj Kolčák, Loïc Paulevé, Aalok Thakkar, Natural Computing, Springer Verlag, 2020.

Pour en savoir plus

Un logiciel développé par Loïc Paulevé, chargé de recherche CNRS au Laboratoire Bordelais de Recherche en Informatique (LaBRI - CNRS/université de Bordeaux/Bordeaux INP,) pour faciliter l'utilisation des réseaux MPBN.

« De nouveaux réseaux booléens logiques pour décrire le comportement des cellules », Institut des sciences de l’information et de leurs interactions (INS2I), CNRS, 28 septembre 2020  

Les différents types de réseaux booléens utilisés en biologie

« Synthesis of Boolean Networks from Biological Dynamical Constraints using Answer-Set Programming », Stéphanie Chevalier, et al., Cornell University, 10 septembre 2019  

Les bénéfices à attendre des réseaux booléens pour la reprogrammation de cellules

« Temporal Reprogramming of Boolean Networks », Hugues Mandon, Stefan Haar et Loïc Paulevé, CCSD (Centre pour la communication scientifique directe), septembre 2017