Dégénérescence fronto-temporale et maladie de Charcot : des biomarqueurs pour étudier la phase présymptomatique

Cette avancée a été réalisée dans le cadre d’une collaboration entre Inria et l’ICM, engagée en 2012. Les chercheurs de l’ICM avaient la main sur les aspects biologiques et médicaux : ce sont eux qui ont décidé de focaliser les travaux sur les "microARN", des petits fragments de matériel génétique qui régulent l’expression des gènes.

Quant aux équipes Inria (Dyliss à Rennes et Aramis à Paris), elles ont développé un modèle d’apprentissage statistique - autrement dit un outil d’intelligence artificielle - dans le cadre de la thèse de Virgilio Kmetzsch qu’elles ont coencadrée. À partir de 589 microARN, le modèle d’apprentissage statistique a identifié les 4 les plus pertinents. Un énorme travail de tri qui illustre la riche complémentarité entre biologistes et informaticiens.

La conception du modèle s’est heurtée à deux difficultés, raconte Virgilio Kmetzsch. D’abord, nous n’avions jamais manipulé de données sur les microARN, qui sont des objets de recherche très récents. Ensuite, la cohorte de sujets ne comptait que 67 personnes porteuses de la mutation c9orf72 : la dégénérescence fronto-temporale et la maladie de Charcot sont des maladies rares.

 

© Inria / Photo C. Morel

L’objectif : soigner avant les premiers symptômes

Malgré tout, les chercheurs sont parvenus à leurs fins. Leur modèle est capable de déterminer si un sujet est en phase présymptomatique ou s’il a déclaré les symptômes, à partir du niveau d’expression des quatre microARN. 

C’est la première fois que l’on parvient à mettre en évidence une signature par microARN des stades présymptomatique et symptomatique, souligne Olivier Colliot. Nous disposons d’un nouvel outil pour comprendre les mécanismes de la dégénérescence fronto-temporale et de la maladie de Charcot, et accompagner les recherches sur des thérapies à administrer avant les premiers symptômes.

 

Des biomarqueurs qui détermineraient "l’horloge" de la maladie

L’emploi du conditionnel s’impose pour évoquer ces perspectives prometteuses : les sujets de la cohorte sont suivis depuis trois ans, ce qui est peu à l’échelle de ces pathologies. Cela dit, le temps pourrait affiner la connaissance et l’interprétation des microARN. 

En suivant les patients quelques années de plus, nous espérons trouver des marqueurs qui évoluent avec la maladie, illustre Olivier Colliot ; une sorte d’horloge qui indiquerait le moment optimal pour commencer un traitement.

© Pixabay

Prochaine étape : ajouter aux microARN de l’imagerie

Précisons que des travaux antérieurs de l’ICM et d’Inria avaient mis en évidence d’autres biomarqueurs, grâce à l’imagerie cérébrale. Chez des sujets porteurs de la mutation c9orf72, on constate une dégénérescence de certaines régions du cerveau. Ces lésions observables à partir de 40 ans apportent un éclairage supplémentaire sur la phase présymptomatique de la dégénéréscence fronto-temporale et de la maladie de Charcot.

Comment exploiter de manière combinée ces clichés d’imagerie médicale et les niveaux d’expression de quatre microARN ? Là encore, grâce à la collaboration entre biologistes et informaticiens.

Nos équipes de Paris et de Rennes travaillent avec l’ICM sur l’intégration de données multimodales, rappelle Olivier Colliot. Le modèle d’apprentissage statistique va évoluer pour s’ouvrir à l’imagerie. Nous pourrons ainsi affiner notre compréhension des stades des deux pathologies.

L’ICM et Inria, huit ans de collaboration

L’ICM et Inria collaborent depuis 2012. À l’époque, ils créent une équipe commune, Aramis, qui étudie les maladies neurodégénératives en associant neurosciences et informatique. Les travaux portent en particulier sur l’imagerie médicale. En 2017, l’ICM et lnria étendent leur approche aux aspects génétiques et génomiques, dans le cadre du Project Lab Neuromarkers. En combinant différentes modalités, les chercheurs disposent de davantage de données. Toute la difficulté est de les exploiter simultanément, grâce à de nouvelles méthodes et algorithmes.    

Pour en savoir plus sur les recherches menées sur la maladie de Charcot (SLA) et la dégénéréscence fronto-temporale (DFT)

• « Une atteinte précoce de la moelle épinière chez des personnes à risque de développer une DFT/SLA », ICM, 12 juillet 2019
• En vidéo : Exposé des découvertes sur les troubles cognitifs précoces chez des sujets à risque de développer une DFT/SLA, ICM, Youtube, 28 février 2020
• Une interview vidéo du Pr. Adrian Isaacs, neuroscientifique au University College de Londres, sur le lien entre la mutation du gène c9orf72 et les DFT et SLA, ICM, YouTube, 30 mai 2016
• L’article « Plasma microRNA signature in presymptomatic and symptomatic subjects with C9orf72-associated frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis » paru dans JNNP. Coauteurs : Virgilio Kmetzsch, Vincent Anquetil, Dario Saracino, Daisy Rinaldi, Agnès Camuzat, Thomas Gareau, Ludmila Jornea, Sylvie Forlani, Philippe Couratier, David Wallon, Florence Pasquier, Noémie Robil, Pierre de la Grange, Ivan Moszer, Isabelle Le Ber, Olivier Colliot, Emmanuelle Becker.