Dégénérescence fronto-temporale et maladie de Charcot : des biomarqueurs pour étudier la phase présymptomatique

Date:
Mis à jour le 14/12/2020
La dégénérescence fronto-temporale et la maladie de Charcot se développent en silence pendant des décennies avant l’apparition des premiers symptômes. Une collaboration interdisciplinaire Institut du cerveau - Inria a permis d’identifier des biomarqueurs sanguins de ces pathologies neurodégénératives, à l’aide d’un outil d’intelligence artificielle. De quoi suivre leur évolution invisible et élaborer des traitements capables de les retarder, les atténuer voire les empêcher.
Scientifiques devant une radiographie de cerveau
© Inria / Photo C. Morel

Des symptômes qui apparaissent entre 50 et 70 ans

La dégénérescence front-temporale (DFT) et la maladie de Charcot (ou sclérose latérale amyotrophique, SLA) sont des pathologies neurodégénératives à l’issue fatale, sans traitement à ce jour : il est probablement trop tard pour les combattre quand les symptômes se manifestent, généralement entre 50 et 60 ans pour la DFT ou entre 50 et 70 ans la SLA. 

Avant ce stade, elles évoluent silencieusement pendant des décennies. Rien ne permet de savoir quand les symptômes apparaîtront. Même chez des patients qui présentent une mutation d’un gène bien identifié, le gène c9orf72, et ont une quasi certitude de développer la maladie. 

Titre

Des biomarqueurs pour chaque phase de la maladie

Verbatim

C’est sur ces patients que notre étude a porté. L’objectif était de trouver des biomarqueurs permettant de distinguer le sujet présymptomatique (sans symptôme) du sujet témoin et du malade déclaré. Nous y sommes parvenus, qui plus est avec des marqueurs accessibles avec une simple prise de sang.

Auteur

Olivier Colliot

Poste

Directeur de l’équipe Aramis du centre Inria de Paris

Trois équipes ont joint leurs efforts : pour l’ICM, le groupe d’Isabelle Le Ber ; pour Inria l’équipe Aramis à Paris (équipe commune avec le CNRS, l’Inserm, Sorbonne Université et l’ICM) et l’équipe Dyliss d’Inria Rennes – Bretagne Atlantique (Emmanuelle Becker). L'étude a été réalisée dans le cadre du travail de thèse de Virgilio Kmetzsch.

Cette avancée a été réalisée dans le cadre d’une collaboration entre Inria et l’ICM, engagée en 2012. Les chercheurs de l’ICM avaient la main sur les aspects biologiques et médicaux : ce sont eux qui ont décidé de focaliser les travaux sur les "microARN", des petits fragments de matériel génétique qui régulent l’expression des gènes.

 

Qu’est-ce qu’un microARN ?

Les microARN sont des petits acides ribonucléiques qui ciblent des ARN messagers pour les dégrader ou inhiber leur traduction. Un microARN peut réguler plusieurs gènes et un gène peut être régulé par plusieurs microARN.

589 microARN sélectionnés, 4 retenus grâce à l’intelligence artificielle

Quant aux équipes Inria (Dyliss à Rennes et Aramis à Paris), elles ont développé un modèle d’apprentissage statistique - autrement dit un outil d’intelligence artificielle - dans le cadre de la thèse de Virgilio Kmetzsch qu’elles ont coencadrée. À partir de 589 microARN, le modèle d’apprentissage statistique a identifié les 4 les plus pertinents. Un énorme travail de tri qui illustre la riche complémentarité entre biologistes et informaticiens.

La conception du modèle s’est heurtée à deux difficultés, raconte Virgilio Kmetzsch. D’abord, nous n’avions jamais manipulé de données sur les microARN, qui sont des objets de recherche très récents. Ensuite, la cohorte de sujets ne comptait que 67 personnes porteuses de la mutation c9orf72 : la dégénérescence fronto-temporale et la maladie de Charcot sont des maladies rares.

 

Scientifiques analysant des images médicales sur plusieurs ordinateurs
© Inria / Photo C. Morel

L’objectif : soigner avant les premiers symptômes

Malgré tout, les chercheurs sont parvenus à leurs fins. Leur modèle est capable de déterminer si un sujet est en phase présymptomatique ou s’il a déclaré les symptômes, à partir du niveau d’expression des quatre microARN. 

C’est la première fois que l’on parvient à mettre en évidence une signature par microARN des stades présymptomatique et symptomatique, souligne Olivier Colliot. Nous disposons d’un nouvel outil pour comprendre les mécanismes de la dégénérescence fronto-temporale et de la maladie de Charcot, et accompagner les recherches sur des thérapies à administrer avant les premiers symptômes.

 

Des biomarqueurs qui détermineraient "l’horloge" de la maladie

L’emploi du conditionnel s’impose pour évoquer ces perspectives prometteuses : les sujets de la cohorte sont suivis depuis trois ans, ce qui est peu à l’échelle de ces pathologies. Cela dit, le temps pourrait affiner la connaissance et l’interprétation des microARN. 

En suivant les patients quelques années de plus, nous espérons trouver des marqueurs qui évoluent avec la maladie, illustre Olivier Colliot ; une sorte d’horloge qui indiquerait le moment optimal pour commencer un traitement.

Photo d'un IRM
© Pixabay

Prochaine étape : ajouter aux microARN de l’imagerie

Précisons que des travaux antérieurs de l’ICM et d’Inria avaient mis en évidence d’autres biomarqueurs, grâce à l’imagerie cérébrale. Chez des sujets porteurs de la mutation c9orf72, on constate une dégénérescence de certaines régions du cerveau. Ces lésions observables à partir de 40 ans apportent un éclairage supplémentaire sur la phase présymptomatique de la dégénéréscence fronto-temporale et de la maladie de Charcot.

Comment exploiter de manière combinée ces clichés d’imagerie médicale et les niveaux d’expression de quatre microARN ? Là encore, grâce à la collaboration entre biologistes et informaticiens.

Nos équipes de Paris et de Rennes travaillent avec l’ICM sur l’intégration de données multimodales, rappelle Olivier Colliot. Le modèle d’apprentissage statistique va évoluer pour s’ouvrir à l’imagerie. Nous pourrons ainsi affiner notre compréhension des stades des deux pathologies.

L’ICM et Inria, huit ans de collaboration

L’ICM et Inria collaborent depuis 2012. À l’époque, ils créent une équipe commune, Aramis, qui étudie les maladies neurodégénératives en associant neurosciences et informatique. Les travaux portent en particulier sur l’imagerie médicale. En 2017, l’ICM et lnria étendent leur approche aux aspects génétiques et génomiques, dans le cadre du Project Lab Neuromarkers. En combinant différentes modalités, les chercheurs disposent de davantage de données. Toute la difficulté est de les exploiter simultanément, grâce à de nouvelles méthodes et algorithmes.    

Expérience où une femme porte un casque d’électroencéphalographie

L'équipe Aramis // Inria de Paris

Aramis est une équipe spécialisée dans les algorithmes, modèles et méthodes pour les images et signaux du cerveau humain sain et pathologique.

Ecran d'ordinateur montrant un outil en bioinformatique

L'équipe Dyliss // Inria Rennes - Bretagne Atlantique

Dyliss est une équipe spécialisée sur la recherche en bio-informatique travaillant sur l'utilisation automatisée et la découverte de connaissances formelles en sciences de la vie.

Pour en savoir plus sur les recherches menées sur la maladie de Charcot (SLA) et la dégénéréscence fronto-temporale (DFT)