Un nouveau mode d’exploration du comportement des cellules

L'automatique et l'informatique industrielle intéressent depuis longtemps les chercheurs de l'équipe-projet Mexico, spécialisée dans les méthodes de modélisation formelle des systèmes matériels ou logiciels complexes, utilisées par exemple pour diagnostiquer des pannes sur les réseaux télécoms. Les sciences de la vie, et plus précisément la biologie cellulaire, sont en revanche des domaines qui n'ont été explorés que plus récemment par les chercheurs de cette équipe commune au centre d’Inria Saclay – Île-de-France, au CNRS et à l’ENS Paris-Saclay. Les résultats sont déjà très prometteurs, comme en témoigne un article publié fin août dans la prestigieuse revue « en accès ouvert » Nature Communications.

« Nous présentons dans cet article un nouveau mode d’exploration et de prédiction du comportement des cellules », précise Stefan Haar, directeur de recherche Inria et responsable de l'équipe Mexico. Il souligne que les cellules des êtres vivants sont, comme les grands outils industriels, « des systèmes complexes que l'on peut observer à l'aide de méthodes informatiques pour vérifier les causes réelles de chaque évolution constatée. »

Dans le cadre de la biologie des systèmes, on appelle ce domaine d'application, qui ne cesse de gagner en importance en biologie et en médecine, l'épigénétique. Il s'appuie sur l'analyse de cellules dont l'utilité et le fonctionnement sont pour partie déterminés par le génotype d'un individu (ses gènes) et pour partie par des processus agissant sur ce même génotype. Les biologistes parlent typiquement de switches ou d'interrupteurs, qui viennent activer ou désactiver les capacités de chaque cellule, pourtant codées dans le génotype. « Ils ont aussi été les premiers à utiliser la métaphore de la reprogrammation pour parler des cellules qui sont ainsi appelées à changer de différentiation, autrement dit de spécialisation », relève Stefan Haar. Un exemple de reprogrammation basique ? Après une coupure de la peau, les cellules des tissus situés juste sous de l'épiderme changent immédiatement de spécialisation et se substituent aux premières afin de permettre au corps de cicatriser la plaie.

Pour modéliser ces comportements et être à même de proposer de nouvelles thérapies de reprogrammation des cellules (contre certains types de cancer par exemple), les scientifiques utilisent des réseaux de type booléen*, utilisant des variables à deux états, le plus souvent « vrai » ou « faux ». Il s’agit donc d’une technique de modélisation dite logique qui les aide à comprendre le comportement « à gros grain » d'un système biologique. S'y ajoutent deux principales formes d'interprétation dynamique (on dit aussi sémantique) des réseaux booléens, qui ont l'inconvénient d'être coûteuses et gourmandes en ressources de calcul : la première repose sur une mise à jour synchrone de toutes les variables disponibles, la seconde sur une actualisation asynchrone (l'une après l'autre) de ces variables. Chacune de ces méthodes d'analyse booléenne a des limites qui les amènent à écarter à tort certains comportements considérés comme impossibles. « Elles peuvent aboutir par exemple à la conclusion qu'un gène n'est pas activable, alors qu'un modèle plus précis, tenant compte de différents seuils et/ou de temps d'interactions, permettrait de prédire une activation », estime Stefan Haar.

Les chercheurs de l'équipe Mexico et leur partenaire du CNRS**, ont montré qu'il serait souhaitable à l'avenir d'utiliser un nouveau type de sémantique de réseau booléen, dit MP (pour Most Permissive en anglais, soit « permissivité maximale » en français). « Il mêle synchronie et asynchronie et permet d'effectuer la mise à jour seulement partielle d'une variable (pour ne manquer aucune possibilité) avant d'entamer la mise à jour d'une ou de plusieurs autres variable(s) », indique le directeur de recherche. Autre avantage : les MPBN (Most Permissive Boolean Networks) peuvent analyser jusqu'à 100 000 composants, contre 100 seulement pour les réseaux habituels, sans pour autant alourdir les temps de calcul. « Ils nous aident à capturer, sans paramètres supplémentaires, tout comportement possible, avec un modèle quantitatif qui respecte la logique du réseau », poursuit Stefan Haar, très optimiste pour l'avenir.

« Nous pensons que l'arrivée des réseaux booléens MP, moins complexes que leurs aînés, ouvre la voie à de futures analyses au niveau de l’expression génétique, avec une prise en charge de plusieurs dizaines de milliers de paramètres. » Reste malgré tout à améliorer ces techniques, notamment en cherchant à proposer aux utilisateurs de réseaux booléens MP, comme actuellement l'Institut Curie ou l'université du Luxembourg, des modes de représentation plus légers des structures de données ainsi étudiées.

* Les réseaux booléens sont utilisés pour modéliser les systèmes répondant à des règles de type « tout ou rien », comme les systèmes régulés génétiquement.

** Loïc Paulevé, chargé de recherche CNRS au Laboratoire Bordelais de Recherche en Informatique (LaBRI).