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Santé

Françoise Breton - 19/07/2012

Un modèle pour les tumeurs à croissance lente

IRM IRM évolutive sur 4 ans d'un patient avec un gliome de bas grade avec de gauche à droite - © CHU Lyon - F.Ducray

Benjamin Ribba, de l’équipe Numed, et François Ducray, neuro-oncologue aux hospices civils de Lyon, ont développé un modèle d’évolution des tumeurs cérébrales de type gliomes de bas grade qui rend bien compte des effets de la radiothérapie et de la chimiothérapie. Ce modèle ouvre des perspectives pour l’amélioration des traitements et leur personnalisation. Un travail publié dans la revue de référence Clinical Cancer Research .

Comment a débuté votre collaboration avec Benjamin Ribba sur la modélisation des gliomes de bas grade ?

François Ducray François Ducray

François Ducray :  Les gliomes de bas grade sont des tumeurs cérébrales à croissance lente qui touchent des sujets jeunes. Comme pour beaucoup d’autres cancers, nous ne sommes pas capables d’anticiper l’effet des traitements, qu’ils impliquent la chirurgie, la radiothérapie ou la chimiothérapie. Beaucoup d’efforts sont déployés pour modéliser l’évolution des cancers cérébraux afin, à terme, d’être en mesure de choisir le traitement le mieux adapté à chaque cas. Dans le cas des gliomes de bas grade, les patients traités par chimiothérapie PCV présentent un phénomène particulier. Le traitement entraîne une diminution de la tumeur, mais cette diminution se prolonge après l’arrêt du traitement, parfois pendant plusieurs années. C’est un phénomène reproductible que les modèles existants se révèlent incapables d’expliquer. J’ai discuté de cette question avec Benjamin Ribba, avec qui je collaborais par ailleurs sur un projet concernant un autre type de tumeur cérébrale, les glioblastomes, et nous avons décidé de créer un nouveau modèle qui rendrait compte de ce phénomène.

Quelle a été votre démarche ?

François Ducray : Nous nous sommes appuyés sur l’hypothèse que l’effet retard du traitement était dû à une réponse différenciée des tissus qui composent la tumeur. En effet, ces tumeurs sont constituées d’une majorité de cellules quiescentes et de 2 à 8 % de cellules proliférantes. La chimiothérapie pourrait avoir une action rapide sur les cellules proliférantes et lente sur les autres. Ces dernières, en mourant petit à petit au fur et à mesure qu’elles sortent de leur état de quiescence, seraient à l’origine de la réponse prolongée au traitement. Nous avons donc pris en compte, dans le modèle, l’existence de ces deux types de tissus biologiques. Ensuite, Benjamin Ribba a pu disposer, pour créer un modèle robuste, de très nombreuses données grâce à une collaboration avec le professeur Jean-Yves Delattre, chef du service de neuro-oncologie de la Pitié-Salpêtrière. C’est le premier modèle qui décrit bien les effets des deux types de chimiothérapie (temozolomide ou PCV) et de traitement par radiothérapie que nous faisons.

Quelles perspectives peut-on envisager dans la suite de ces travaux ?

François Ducray :  L’objectif est d’utiliser ensuite ce modèle pour prédire, à l’inverse, l’effet d’un traitement, voire même pour pouvoir personnaliser le traitement. On pourrait également envisager d’utiliser ce modèle pour imaginer et tester par simulation des protocoles de traitement potentiellement plus efficaces que ceux dont nous disposons actuellement. Nous espérons également pouvoir l’appliquer à d’autres types de cancer. Pour le moment, nous avons un modèle qui décrit l’évolution de façon suffisamment pertinente pour intéresser une revue de référence en clinique comme Clinical Cancer Research . Les premières simulations réalisées avec ce modèle nous font penser qu’en évaluant la croissance prétraitement de la tumeur d’un patient, il pourrait être possible de prédire l’effet du traitement. Mais le modèle doit encore être validé sur un grand nombre de patients avant d’espérer pouvoir un jour adopter un traitement sur la base de paramètres de croissance de la tumeur mesurables sur l’IRM.

Benjamin Ribba Benjamin Ribba

Benjamin Ribba : « Combiner un modèle mathématique complexe et une approche statistique d’estimation des paramètres »

« Le modèle d’inhibition de la croissance des tumeurs que nous avons développé est plus complexe que les modèles existants car il introduit une réponse différentiée des cellules proliférantes et quiescentes aux traitements. Il est construit à partir des données patients qui, contrairement aux cancers à évolution rapide, sont beaucoup plus riches. En effet, les patients atteints de gliome de bas grade sont suivis pendant de nombreuses années, avant le traitement, pendant le traitement, et après. Cela permet de travailler sur de longues séries temporelles, uniques par leur nombre et leur qualité. Ces données nous permettent de capturer les caractéristiques de la croissance des gliomes de bas grade dans les différentes conditions (avant pendant et après traitement) et sous l’effet de différents traitements (radiothérapie, chimiothérapie par témozolomide ou par PCV). Il a ainsi été possible, bien qu’on ne prenne en compte que la taille de la tumeur, de définir les paramètres du modèle relatifs aux différentes populations de cellules grâce à une approche statistique sophistiquée utilisée en pharmacométrie. Nous avons pour cela utilisé Monolix , un logiciel issu des travaux de Marc Lavielle et l’équipe POPIX au centre Inria de Saclay, et qui permet d’analyser des données sur une population plutôt que sur des individus. En fin de compte, ce qui distingue ce modèle des autres est qu’il couple un modèle mathématique assez complexe et représentatif de la biologie des tumeurs avec une approche statistique très performante d’estimation des paramètres, ce qui est assez rare. »

Mots-clés : François Ducray Benjamin Ribba Equipe NUMED Neuro-oncologue Tumeurs cérébrales Radiothérapie Chimiothérapie

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