RR-5362 : Symbolic Reachability Analysis of Genetic Regulatory Networks using Qualitative Abstraction

Abstract :

The switch-like character of the dynamics of genetic regulatory networks has attracted much attention from mathematical biologists and researchers on hybrid systems alike. While powerful techniques for the analysis, verification, and control of hybrid systems have been developed, the specificities of the biological application domain pose a number of challenges. In particular, while most networks of biological interest are large and complex, quantitative information on the kinetic parameters and molecular concentrations are usually absent. We introduce a method for the analysis of reachability properties of genetic regulatory networks that is based on a class of discontinuous piecewise-affine (PA) differential equations well-adapted to the above constraints. More specifically, we introduce a partition of the phase space by hyperrectangular regions in each of which the derivatives of the concentration variables have a unique sign pattern. This partition forms the basis for the definition of a discrete abstraction transforming the continuous transition system associated with a PADE model into a discrete or qualitative transition system. The discrete transition system is a simulation of the continuous transition system, thus providing a conservative approximation of the qualitative dynamics of the network. Moreover, the discrete transition system can be easily computed in a symbolic manner from inequality constraints on the parameters. The method has been implemented in a new prototype version of the computer tool Genetic Network Analyzer (GNA), which has been applied to the analysis of a regulatory system whose functioning is not well-understood by biologists, the nutritional stress response in the bacterium Escherichia coli

Résumé :

Le caractère discret/continu de la dynamique des réseaux de régulation génique a attiré l'attention à la fois des biomathématiciens et des chercheurs en systèmes hybrides. Bien que des techniques efficaces pour l'analyse, la vérification et le contrôle des systèmes hybrides existent, les particularités de ce domaine d'application posent un certain nombre de problèmes. Ainsi, alors que la plupart des réseaux de régulation génique ayant un intérêt biologique sont grands et complexes, il n'existe en général pas d'information quantitative sur les valeurs des paramètres cinétiques et des concentrations moléculaires. Nous proposons une méthode pour l'analyse des propriétés d'atteignabilité des réseaux de régulation génique fondée sur une classe d'équations différentielles affines par morceaux (EDAPM) particulièrement bien adaptées aux contraintes précitées. Plus précisément, nous introduisons une partition de l'espace de phase en régions hyperrectangulaires dans lesquelles les dérivées des variables de concentration ont même signes. Cette partition sert de base à l'introduction d'une abstraction discrète transformant le système de transition continu associé au modèle EDAPM en un système de transition discret et qualitatif. Ce système de transition discret est une simulation du système de transition continu, représentant ainsi une approximation conservative de la dynamique du réseau. De plus, le système de transition discret peut être facilement calculé de manière symbolique en utilisant des contraintes d'inégalités sur les paramètres. La méthode a été implémentée dans une nouvelle version prototype de l'outil informatique Genetic Network Analyzer et a été appliquée à l'analyse d'un système de régulation génique dont le fonctionnement est encore mal compris par les biologistes, à savoir, la réponse au stress nutritionnel chez la bactérie Escherichia coli.

RR-5362 - Symbolic Reachability Analysis of Genetic Regulatory Networks using Qualitative Abstraction